Streszczenie

Stomatologiczne materiały rekonstrukcyjne, tzw. kompozyty, są szeroko stosowane w medycynie, ponieważ próchnica należy do najczęstszych chorób współczesnych społeczeństw. Kompozyty są obecne w organizmie człowieka przez całe życie. Dotychczas twierdzono, że polimery zawarte w kompozytach są związane na trwałe z tkankami twardymi zębów. Twierdzenie to jest błędne, ale sukces kliniczny związany ze stosowaniem tych materiałów zupełnie przysłonił dyskusję na temat bezpieczeństwa biologicznego tych związków. Monomery z kompozytów mogą być uwalniane bezpośrednio do jamy ustnej lub do krwiobiegu zarówno pacjentów, jak i personelu medycznego. Bisfenol A może wywoływać wiele skutków ubocznych, takich jak zaburzenia układu odpornościowego i nerwowego, wywoływać mutacje w heliksie DNA, zwiększa także ryzyko zachorowań na nowotwory, obniża płodność i stymuluje przedwczesne dojrzewanie płciowe.

 

Summary

Dental restoration materials, i.e., composites, are widely used in medicine because caries is one of the most frequent diseases of contemporary society. Composites are currently retained in the human organism throughout life. Up till now it has been said that polymers contained in composites are permanently bound to the hard dental tissues. This statement is mistaken, but the clinical success connected with the use of these materials completely obscures the discussion as regards the biological safety of these compounds. Monomers from composites may be directly released into the oral cavity or into the blood circulation of patients or medical personnel alike. Bisphenol A may give rise to many side effects such as disturbances of the immune and nervous systems, eliciting mutations in the DNA helix. It also increases the risk of neoplasms, reduces fertility and stimulates premature puberty.

 

Hasła indeksowe: bisfenol A, BPA, stomatologiczne materiały rekonstrukcyjne, toksyczność, uszkodzenia DNA

Key words: bisphenol A, BPA, dental restorative materials, toxicity, DNA damage

 

 

Tkanki twarde zębów utracone w wyniku próchnicy, urazu, niedorozwoju i z innych przyczyn najczęściej są uzupełniane materiałami kompozytowymi złożonymi wraz z systemem wiążącym. Materiały te stworzono jako alternatywę amalgamatów, cementów krzemowych i materiałów z metali szlachetnych. Kompozyty dentystyczne są mieszaniną składającą się z żywicznej matrycy polimerowej oraz nieorganicznego wypełniacza, najczęściej krzemu, baru, strontu i cyrkonu. W skład matrycy polimerowej wchodzą jedno­‍‑i wielofunkcyjne monomery dimetakrylanowe. Wyróżnia się dwa rodzaje monomerów – podstawowe i komonomery. Monomery podstawowe to głównie Bis­‍‑GMA, Bis­‍‑EMA i UDMA. Komonomery są związkami o mniejszej lepkości i pełnią funkcję fazy rozpraszającej monomery podstawowe, ich obecność powoduje lepszą polimeryzacją wypełnień. Wśród komonomerów wyróżnia się HEMA, EGDMA, DEGDMA, TEGDMA (1).

Bis­‍‑GMA, czyli podstawowy monomer zawarty w kompozytach, otrzymuje się w wyniku reakcji GMA i bisfenolu A. Bis­‍‑GMA jest tak bardzo pożądany w wypełnieniach stomatologicznych, ponieważ jest dużym monomerem i cechuje go względnie niewielki skurcz polimeryzacyjny. Ceni się również szybki czas jego polimeryzacji. Teoretycznie podczas tworzenia się sieci przestrzennej monomerów jest możliwa 100% konwersja monomerów, ocenia się jednak, że 20‑50% nienasyconych grup metakrylanowych pozostaje niespolimeryzowanych, a niespolimeryzowane monomery mogą się wydostawać z matrycy polimerów i dyfundować do okolicznych tkanek (2). Powstała sieć polimerowa może też ulegać biodegradacji w wyniku procesów fizycznych i chemicznych, towarzyszących przyjmowaniu pokarmów oraz aktywności enzymatycznej zachodzącej w jamie ustnej (2). Analizowano też wpływ rodzaju rozpuszczalnika, wody, śliny, metanolu i etanolu na proces wymywania się związków chemicznych z kompozytu. Rozpuszczalniki te przenikają do wnętrza wypełnienia i powodują rozszczelnienie materiału, a w konsekwencji ułatwiają wymywanie niespolimeryzowanych monomerów (3).

Bisfenol A jest szeroko stosowany na świecie jako utwardzacz w produkcji tworzyw sztucznych: poliestrów, polieterów, żywic epoksydowych, a zwłaszcza poliwęglanu, czyli wysokiej jakości przejrzystego i twardego plastiku stosowanego masowo do produkcji przedmiotów codziennego użytku. Przedmioty te to w szczególności soczewki do okularów, płyty CD/DVD, szyby okienne, telefony komórkowe, plastikowe pojemniki do przechowywania napojów i żywności. Puszki do napojów i żywności także powleka się BPA. Ponadto w produktach spożywczych i kosmetykach używa się go jako przeciwutleniacza (4). Każdego roku w przemyśle zużywa się aż 3 mln ton tego związku, a zapotrzebowanie nań, zwłaszcza w ostatnich latach, istotnie wzrasta.

Przez wiele lat sądzono, że BPA jest całkowicie nieszkodliwym surowcem. Jego światowa produkcja rosła. Niestety okazuje się, że związek ten może stopniowo uwalniać się do otaczającego środowiska i wywierać negatywy wpływ na zdrowie człowieka. Stopień kontaminacji środowiska zewnętrznego zależy od temperatury (im wyższa, tym większe uwalnianie) oraz od stopnia zużycia plastiku. Uszkodzenia powierzchni, zadrapania czy pęknięcia przyspieszają proces uwalniania BPA (5). Produkty z zawartością BPA, w tym głównie plastiki poliwęglanowe (PC – polycarbonate plastics), można łatwo zidentyfikować po oznaczeniu ”PC 7” na opakowaniu lub cyfrze ”7” umieszczonej w trójkącie, który określa możliwość recyklingu (5).

 

Nowoczesne metakrylany stosowane w stomatologii mogą wywoływać uczulenia. Zauważono, że związki te powodują charakterystyczne reakcje alergiczne ze zmianami na opuszkach palców rąk w postaci złuszczeń naskórka i głębokich pęknięć (6). Badania wykazały, że monomery metakrylanowe mogą przenikać przez różnego typu rękawice jednorazowe stosowane przez personel medyczny (7).

Substancje uwalniane z materiałów stomatologicznych mogą oddziaływać zarówno miejscowo – w miazdze, dziąśle i błonie śluzowej, jak i ogólnie. Metakrylany zaburzają strukturę komórki przez oddziaływanie z błoną komórkową. Mają wpływ na funkcjonowanie komórki, w szczególności na RNA i DNA, syntezę białek oraz zmianę struktury białek. Monomery zakłócają wewnętrzną równowagę redoks, powodując zwiększenie poziomu reaktywnych form tlenu, a to może prowadzić do indukcji apoptozy i zatrzymania cyklu komórkowego (8). Istnieje wiele dowodów potwierdzających negatywny wpływ nawet małych dawek bisfenolu A na organizm człowieka. Jego obecność w organizmie, jako syntetycznej pochodnej estrogenu, może zaburzać naturalną równowagę hormonalną. Wyniki badań eksperymentalnych przeprowadzonych u zwierząt wykazały związek ekspozycji na małe dawki bisfenolu A z wieloma poważnymi problemami zdrowotnymi, w tym: otyłością, nadpobudliwością psychoruchową, obniżoną płodnością wynikającą z mniejszej liczby plemników, poronieniami nawykowymi, cukrzycą i zaburzeniami odporności (9). Według Szczepańskiej i wsp. BPA wywołuje zaburzenia cyklu komórkowego silnie proliferujących komórek białaczki człowieka (10). Monomer Bis­‍‑GMA zmniejsza stężenie glutationu w komórce, co może powodować zwiększenie liczby komórek apoptycznych w kulturach komórkowych ludzkich fibroblastów. Bisfenol A jest również zaliczany do grupy ksenoestrogenów. Jest to grupa związków chemicznych, które łącząc się z receptorami estrogenowymi, naśladują działanie naturalnych hormonów, a tym samym mogą szkodliwie działać na organizm człowieka (11).

Olea i wsp. badali składniki wypełnień pod kątem estrogennego działania na organizmy żywe. Wykazali oni, że kompozyty zawierające w swym składzie żywice Bis­‍‑GMA poddane specjalnej obróbce chemicznej uwalniają bisfenol A w stężeniach, które powodują indukcję efektu estrogennego. Udowodniono również, że BPA pobudza proliferację komórek MCF­‍‑7 ludzkiego raka piersi. Jest to szczególna linia komórek wykazująca wysoką wrażliwość na potencjalne substancje mitogenne, np. obce estrogeny i w odpowiedzi na ich działanie ulega proliferacji (11). Udowodniono także, że BPA ma wpływ na gospodarkę hormonalną tarczycy, ponieważ wiąże się do jądrowego receptora hormonu tarczycy TR, działając jako antagonista oraz wiąże się do białka transportującego transtyretyny, hamując w ten sposób transport hormonów tarczycy (12).

Niepokojący jest fakt, że BPA w swojej strukturze bardzo przypomina składnik naturalny, w wyniku czego nie jest postrzegany przez organizm jako zagrożenie i odkłada się w tkankach oraz tłuszczach, skąd jest stopniowo uwalniany. Związki chemiczne zaburzające gospodarkę hormonalną organizmu, takie jak BPA, największą szkodę wyrządzają u niemowląt i małych dzieci, które nie mają w pełni wykształconej zdolności do usuwania szkodliwych substancji. Charakterystyczna dla tego okresu wysoka aktywność metaboliczna, szybki wzrost masy ciała, dojrzewanie wielu narządów i układów są właśnie efektem intensywnie pracującego układu hormonalnego, w tym aktywności hormonów płciowych. Jakiekolwiek zaburzenia w tym zakresie, np. przez dodatkową stymulację receptorów estrogenowych, mogą prowadzić do zaburzeń gospodarki hormonalnej i powodować szereg niekorzystnych skutków dla zdrowia, w tym zachwianie równowagi lipidowej w postaci otyłości i przedwczesnego dojrzewania. Wykazano, że BPA zaburza kilka kluczowych szlaków metabolicznych przez wpływ na funkcje receptorów dla hormonów steroidowych: estrogenowego, androgenowego, receptora AHR – zaangażowanego w procesie syntezy metabolizmu steroidów oraz na aktywność aromatazy – enzymu umożliwiającego konwersję androgenów, czyli przemiany testosteronu w estrogeny (13).

Jak wspomniano, BPA może przenikać do środowiska jamy ustnej bezpośrednio z wypełnień kompozytowych. Olea i wsp. wykazali obecność BPA w próbkach śliny pobranych u pacjentów, u których wykonano wypełnienia z materiałów przeznaczonych do lakowania bruzd na bazie żywicy (11). Kolejne badanie w 1997 roku przeprowadzili Hamide i Hume (14); wyniki okazały się sprzeczne z badaniami Olea i wsp. Nie stwierdzono bowiem obecności BPA w ślinie w ilościach oznaczalnych. Potwierdziło to także badanie Nathansona i wsp. (15). Jest to znaczna rozbieżność, której nie potrafiono wyjaśnić. Obecnie istnieją próby wykorzystania do oznaczenia stężenia BPA metod fluorescencji, które w przyszłości mogą stanowić bardziej czułą alternatywę oznaczania ilościowego tych substancji.

 

Rozwój stomatologii odtwórczej w ostatnich latach w dużej mierze jest oparty na wszechstronnym zastosowaniu kompozytowych materiałów rekonstrukcyjnych. Sukces kliniczny tych materiałów był przypisywany, oprócz znakomitych właściwości fizykochemicznych i estetycznych, również powszechnej wierze, że materiały te cechuje kompletna biozgodność z tkankami ludzkiego organizmu. Zakłada się, że brak jest niepożądanych działań biologicznych, mogących wynikać z obecności żywic metakrylanowych w organizmie człowieka. Szczegółowa analiza procesu polimeryzacji oraz czynności uwalniania monomerów z polimerów sugeruje jednak, że miejscowe stężenie metakrylanów w miazdze i tkankach otaczających może być wystarczające do indukcji działania toksycznego.

To tylko początek zmian w tkankach jamy ustnej, które to zmiany mogą się następnie przemieszczać w głąb innych tkanek i narządów. Również zagrożenie bezpośrednie dla personelu medycznego nie powinno umknąć uwadze, ponieważ małe monomery bez problemu dyfundują przez rękawiczki jednorazowe. Nie są znane dalekosiężne skutki uboczne działania bisfenolu A na organizm w postaci powikłań mutagenych i rakotwórczych, ze względu na brak badań bezpośrednio na ludziach. Skutki takich badań byłyby dla lekarzy cenną wskazówką, jak uchronić się przed cyto­‍‑i genotoksycznymi efektami ich oddziaływania na tkanki i narządy. Należy więc zintensyfikować badania nad negatywnymi skutkami monomerów w organizmie człowieka, wdrożyć nowe materiały stomatologiczne, co niektóre firmy już robią (np. Venus firmy Heraeus Kulzer), oraz wprowadzić nowe schematy postępowania, jak uchronić przed nimi personel medyczny. Unia Europejska poczyniła już pierwsze nieśmiałe kroki w celu eliminacji z naszego życia szkodliwego BPA. Z tego powodu w styczniu 2011 roku w Europie zakazano wytwarzania i sprzedaży zawierających BPA butelek dla niemowląt. We Francji od roku 2015 nie będzie można wytwarzać i sprzedawać żadnych zawierających BPA pojemników na żywność. Wydaje się, że stosownie do szybkiego tempa powstawania nowych materiałów do wypełnień stomatologicznych w przyszłości producenci zwrócą szczególną uwagę na biologiczne bezpieczeństwo i nieszkodliwość nowo wprowadzanych produktów.

 

 

Piśmiennictwo

Pawłowska E. i wsp.: Właściwości i ryzyko stosowania metakrylanu bisfenolu A dimetakrylanu uretanu – podstawowych monomerów kompozytów stomatologicznych. Dent. Med. Probl., 2009, 46, 4, 477‑485.

Asmussen E.: Factors affecting the quantity of remaining double bonds in restorative resin polymers. Scand. J. Dent. Res., 1982, 90, 6, 490‑496.

Lee S.Y, Greener E.H., Menis D.L.: Detection of leached moieties from dental composites in fluids simulating food and saliva. Dent. Mater., 1995, 11, 6, 348‑353.

Welshon W.V, Nagel S.C.: Large effects from small exposures. Endocrine mechanisms mediating effects of bisphenol A at levels of human exposure. Endocrinol., 2006, 147, Suppl. 6, S56‑69.

Sekizawa J.: Low dose effects of bisphenol A: a serious threat to human health Toxicol. Sci., 2008, 33, 4, 389‑403.

Kieć­‍‑Świerczyńska M.: Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry. Alergia Astma Immunol., 1998, 3, 61‑65.

Nakamura M., Oshima H., Hashimoto Y.: Monomer permeability of disposable dental gloves. J. Prosthet. Dent., 2003, 90, 81‑85.

Swcheikl H. i wsp.: The effect of triethylene glycol dimethacrylate on the cell cycle of mammalian cells. Biomaterials, 2005, 26, 19, 4111‑4118.

Richter C.A., Birnbaum L.S., Farabollini F.: In vivo effects of bisphenol A in laboratory rodent studies. Reprod. Toxicol. 2007, 24, 2, 199‑224.

Szczepańska J. i wsp.: Właściwości i toksyczność związków metakrylowych stosowanych w stomatologii. Inż. Stomatol. Biomat., 2012, 8, 1, 31‑36.

Olea N. i wsp.:Estrogenicity of resin­‍‑based composites and sealants used in dentistry. Environ. Health Perspect., 1996, 104, 3, 298‑305.

Hiroi T. i wsp.: Bisphenol A binds to protein disulfide isomerase and inhibitis its enzymatic and hormone­‍‑binding activities. Endocrinoloy, 2006, 147, 6, 2773‑2780.

O’Connor J.C., Chapin R.E.: Critical evaluation of observed adverse effects of endocrine actives substances o reproduction and development, the immune system, and the nervous system. Pure Appl. Chem. 2003, 75, 11‑12, 2099‑2123.

Hamid A., Hume W.R.: A study of component release from resin pit and fissure sealants in vitro. Dent. Mater., 1997, 13, 98‑102.

Nathanson D.i wsp.: In vitro elution of leachable components from dental sealants. J. Am. Dent. Assoc., 1997, 128, 11, 1517-1523.

Artykuł ukazał się w nr. 3/2015 MS